Nhóm thuốc an thần – gây ngủ, giảm lo lắng, bồn chồn!

I. Đại cương về thuốc an thần – gây ngủ

1. Định nghĩa

Thuốc an thần- gây ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương. Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng, bồn chồn. Thuốc ngủ tạo ra trạng thái buồn ngủ và duy trì giấc ngủ tương tự như giấc ngủ sinh lý. Ở liều thấp, thuốc có tác dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc sẽ gây hôn mê và chết.

2. Cơ chế tác dụng

Thuốc an thần gây ngủ ức chế dẫn truyền ở tổ chức lưới của não giữa, làm giảm hoạt động của synap thần kinhchủ yếu bằng cách làm tăng hoạt tính của GABA và glycin – là các chất dẫn truyền loại ức chế, làm thuận lợi cho mở kênh Cl^–  (các barbiturat, các benzodiazepin và zolpidem)

Ngoài ra các thuốc an thần- gây ngủ còn tác dụng theo một số cơ chế khác: kích thích receptor của serotonin (buspiron), ức chế acid glutamic, kháng histamin và ức chế kênh Na⁺ .

3. Phân loại

Dựa vào cấu trúc hóa học, chia thành 3 nhóm:

• Dẫn xuất của acid barbituric: phenobarbital, hexobarbital…
• Dẫn xuất benzodiazepin: diazepam, nitrazepam…
• Các dẫn xuất khác: buspiron, zolpidem, glutethimid…

II. Dẫn xuất của acid barbituric

1. Phân loại

Dựa vào thời gian tác dụng, chia các barbiturat thành 4 nhóm:

• Tác dụng dài (8-12 giờ): phenobarbital, barbital, butabarbital, aprobarbital
• Tác dụng trung bình (4-8 giờ): Amobarbital, pentobarbital, heptabarbital, cyclobarbital…
• Tác dụng ngắn (1-3 giờ): Hexobarbital, secobarbital
• Tác dụng rất ngắn (30-60 phút):  Thiopental, thiobarbital, thialbarbital,…

2. Phenobarbital

Dược động học

Phenobarbital hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, khi cần có thể tiêm tĩnh mạch. Không nên tiêm dưới da và tiêm bắp vì gây đau và dễ hoại tử nơi tiêm. Sau khi uống thuốc khoảng 60 phút, xuất hiện tác dụng và duy trì được 8-12 giờ. Phenobarbital liên kết với protein khoảng 50%, phân bố rộng vào các mô, đặc biệt là não, qua được nhau thai và sữa mẹ. Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa tạo chất chuyển hóa không có hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, tốc độ thải trừ phụ thuộc pH nước tiểu (pH nước tiểu giảm  làm chậm thải trừ thuốc, tác dụng kéo dài và ngược lại).

Tác dụng và cơ chế

• Trên thần kinh trung ương: phenobarbital có tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Tùy thuộc vào liều lượng, thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ, chống động kinh, chống co giật.

+ An thần (liều thấp): thuốc làm giảm lo lắng, bồn chồn, tạo cảm giác thoải mái, dễ chịu, dễ dàng đi vào giấc ngủ.

+ Gây ngủ (liều trung bình): barbiturat tạo ra được giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý nhưng có nhiều giấc mơ.

+ Chống động kinh (liều trung bình hoặc liều cao): thuốc có tác dụng chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác) do ức chế sự phóng điện quá mức ở não, đồng thời làm tăng ngưỡng đáp ứng của các nơ-ron thần kinh với kích thích.

Cơ chế: phenobarbital và các barbiturat có tác dụng ức chế thần kinh trung ương bằng cách tạo thuận lợi cho acid gâm-amino-butyric (GABA) gắn vào receptor GABA.

Ngoài ra, phenobarbital còn tăng cường chất dẫn truyền ức chế glycin và/hoặc ức chế chất dẫn truyền kích thích là acid glutamic. Ở nồng độ cao ức chế cả kênh Na⁺.

• Tác dụng trên các cơ quan:

+ Ở liều điều trị, thuốc làm giảm nhẹ hoạt đông của các cơ quan trong cơ thể. Ở liều cao, gây ức chế tim, hạ huyết áp, ức chế hô hấp, dễ gây rối loạn hô hấp. Ngoài ra, còn làm giảm hoạt động cơ trơn, giảm chuyển hóa, giảm thân nhiệt, giảm sức lọc cầu thận, giảm bài niệu, trường hợp nặng gây vô niệu.

+ Phenobarbital làm tăng cường tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác như: clorpromazin, thuốc gây mê, rượu và đối kháng với tác dụng kích thích thần kinh trung ương của strychnin, niketamid, pentetrazol…

Chỉ định

• Co giật, động kinh cơn lớn, phòng co giật do sốt cao ở trẻ em
• Tiền mê
• Các trạng thái thần kinh bị kích thích lo âu, căng thẳng
• Các trạng thái mất ngủ nặng (ít dùng)
• Tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh
• Ngoài ra phenobarbital còn được phối hợp với các thuốc khác để điều trị cơn đau thắt ngực, đau nửa đầu, nhồi máu não và một số rối loạn ở hệ thần kinh trung ương.

Tác dụng không mong muốn và độc tính

• Tác dụng không mong muốn

Thường liên quan tới tác dụng ức chế thần kinh trung ương như buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất điều hòa động tác, rung giật nhãn cầu. Có thể gặp tác dụng nghịch thường: mất ngủ, kích thích, ác mộng, sợ hãi…

Có tác dụng không mong muốn khác gồm: rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng, giảm hồng cầu, thiếu máu do thiếu acid folic…

• Độc tính cấp:

Thường gặp khi dùng liều cao gấp 5-10 lần liều bình thường, biểu hiện ngộ độc là: ngủ sâu, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử, trụy tim mạch, trụy hô hấp, hôn mê có thể tử vong.

Xử trí: thải nhanh thuốc ra khỏi cơ thể (gây nôn, uống than hoạt, truyền dung dịch kiềm như NaHCO₃ 1,4 %, thuốc lợi tiểu…) Trợ hô hấp, tuần hoàn.

• Ngộ độc mạn tính (quen thuốc):

Thường gặp khi dùng thuốc kéo dài. Khi đã quen thuốc, nếu ngừng đột ngột sẽ gặp hội chứng cai thuốc: co giật, mê sảng, mất ngủ, đau cơ khớp…

Xử trí ngộ độc mạn bằng cách giảm liều thuốc từ từ trước khi ngừng hẳn.

Chống chỉ định

Suy hô hấp

Suy gan nặng

Rối loạn chuyển hóa porphyrin

Tương tác thuốc       

Phenobarbital là chất gây cảm ứng mạnh các enzym chuyển hóa thuốc ở cytocrom P450, vì vậy làm giảm hoặc mất tác dụng của nhiều thuốc phối hợp.

Các thuốc sau đây khi dùng đồng thời với phenobarbital hoặc các barbiturat khác sẽ bị giảm tác dụng: thuốc chống đông máu dẫn chất coumarin, sulfamid chống tiểu đường, thuốc chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh rifampicin, griseofulvin, các corticoid, viên uống tránh thai…

Bản thân phenobarbital còn gây tự cảm ứng, vì vậy khi dùng lâu dài tác dụng của chính nó cũng bị giảm. Ngược lại, một số thuốc lại làm tăng tác dụng của phenobarbital, như: phenylbutazon, thuốc an thần kinh và các thuốc ức chế thần kinh khác.

III. Dẫn xuất benzodiazepin

Các thuốc thuộc dẫn xuất benzodiazepin đều có tác dụng an thần, gây ngủ nhưng do cường độ tác dụng của chúng khác nhau, vì vậy để tiện sử dụng người ta tạm chia thành:

Các thuốc chủ yếu dùng an thần gồm: diazepam, alprazolam, clodiazepoxid, clonazepam, lorazepam, oxazepam.

Các thuốc chủ yếu dùng gây ngủ gồm: flurazepam, temazepam, triazolam, sutrazepam, flunitrazepam, quazepam, midazolam, estazolam.

Dược động học

Các benzodiazepin hấp thu được cả qua đường uống và tiêm. Sau khi uống 30 phút-6 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, duy trì tác dụng từ 6-20 giờ. Liên kết với protein huyết tương 70-99%. Thuốc phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể, xâm nhập nhanh vào não, qua được nhau thai và sữa mẹ. Các thuốc đều chuyển hóa ở gan bởi nhiều enzym, tạo ra các chất chuyển hóa còn hoạt tính và kéo dài hơn chất mẹ. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải khác nhau từ 2-3 giờ (triazolam) tới 50-100 giừo (prazepam, flurazepam). Tác dụng của thuốc kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh, bệnh nhân suy gan, suy thận.

Tác dụng

• Trên thần kinh trung ương:

Các benzodiazepin ức chế thần kinh trung ương nên có tác dụng an thần, gây ngủ. So với các barbiturat thì tác dụng an thần, gây ngủ của benzodiazepin chọn lọc hơn và phạm vi an toàn cũng rộng hơn.

+ An thần, giảm kích thích, căng thẳng, lo lắng, hồi hộp

+ Gây ngủ: benzodiazepin làm giảm thời gian tiềm tàng và kéo dài toàn thể giấc ngủ, tạo giấc ngủ sâu, nhẹ nhàng, giảm ác mộng và giảm bồn chồn.

+ Chống co giật, động kinh: thuốc có tác dụng với các cơn động kinh cơn nhỏ, động kinh trạng thái.

+ Giãn cơ: các beodiazepam có tác dụng giãn cả cơ vân và cơ trơn khi dùng liều cao nhưng riêng với diazepam có tác dụng ngay ở liều an thần.

Chỉ định

• Các trạng thái thần kinh bị kích thích, căng thẳng, lo âu
• Các trạng thái mất ngủ
• Động kinh cơn nhỏ, co giật do sốt cao, hội chứng cai rượu
• Tiền mê
• Các bệnh co cứng cơ

Tác dụng không mong muốn

• Tác dụng không mong muốn của benzodiazepin thường gặp là buồn ngủ, chóng mặt, mất phối hợp vận động, lú lẫn, hay quên.
• Độc tính cấp: xảy ra khi dùng benzodiazepin quá liều. So với các thuốc an thần, gây ngủ khác, quá liều benzodiazepin thường ít nguy hiểm hơn. Tuy nhiên độc tính tăng khi dùng đồng thời với các chất ức chế thần kinh trung ương khác, nhất là uống rượu. Chất giải độc đặc hiệu là flumazenil- chất đối kháng trên receptor benzodiazepin.
• Độc tính mạn: Khi dùng lâu dài cũng bị lệ thuộc thuốc, nếu ngừng đột ngột cũng sẽ gây hội chứng cai thuốc: đau đầu, chóng mặt, dễ bị kích thích, mất ngủ, run cơ, đau nhức xương khớp… Để tránh sự lệ thuộc thuốc thì không nên dùng thuốc kéo dài. Nếu phải dùng kéo dài thì trước khi ngưng thuốc phải cắt giảm liều từ từ.

Chống chỉ định

• Bệnh nhân suy hô hấp
• Suy gan, thận nặng
• Nhược cơ

Tương tác thuốc

So với barbiturat thì benzodiazepin ít gây tương tác thuốc hơn. Một số tương tác thuốc thường gặp:

• Các thuốc ức chế thần kinh trung ương có tác dụng hiệp đồng tăng cường nên dễ gây độc tính
• Cimetidin và isoniazid ức chế chuyển hóa benzodiazepin nên làm tăng tác dụng và độc tính của benzodiazepin
• Rifampicin gây cảm ứng enzym chuyển hóa làm giảm tác dụng của một số benzodiazepin.

IV: Một số thuốc thường dùng?

1. Clopromazin (Aminazin)

Dạng thuốc:

• Viên nén hay viên bọc đường 25-100mg
• ống tiêm: 25 – 50mg

Tác dụng:

• An thần mạnh, gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, cải thiện được các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt (ảo giác, thao cuồng, vật vã…). Thuốc không gây ngủ nhưng làm cho mơ màng, dễ ngủ.
• Hạ thân nhiệt do ức chế trung tâm điều nhiệt
• Chống nôn do ức chế trung tâm nôn
• Ngoài tác dụng trên thần kinh trung ương, thuốc còn tác dụng trên thần kinh thực vật.

Tác dụng không mong muốn:

• Rối loạn tâm lý: suy nghĩ chậm chạp, chóng mệt mỏi, lú lẫn…
• Tụt huyết áp khi đứng (nhất là sau khi tiêm)
• Khô miệng, táo bón, bí đái
• Nhìn mờ do giãn đồng tử, tăng nhãn áp
• Rối loạn nội tiết, sinh dục: vô kinh, chảy sữa, giảm tình dục, tăng cân

Chỉ định:

• Tâm thần phân liệt
• Tiền mê
• Chống nôn
• Giảm đau
• Chống ngứa
• Chống rung tim

Chống chỉ định:

• Ngộ độc cấp do rượu, thuốc ngủ
• Suy gan
• ứ nước tiểu do rối loạn niệu đạo – tuyến tiền liệt
• Glôcôm góc đóng (do thuốc làm tăng nhãn áp)

Liều dùng:

• Uống: 25 – 50 mg / lần x 1 – 3 lần / ngày .
• Tiêm bắp sâu 25 – 50mg/ngày
• Tiêm tĩnh mạch 25 mg pha trong 10 – 20 ml dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%.

Chú ý: Để bệnh nhân nằm khi tiêm và sau tiêm 15 phút.

2. Diazepam (seduxen, valium)

Dạng thuốc:

• Viên nén: 2-5-10mg
• ống tiêm: 2ml/10mg

Tác dụng:

• An thần, giảm lo âu, giảm hung hãn.
• Làm dễ ngủ.
• Giãn cơ.
• Chống co giật.

Tác dụng không mong muốn:

• Về tâm thần đôi khi có tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, muốn tự tử…
• Khi nồng độ cao trong máu có thể gây uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, giảm trí nhớ
• Giảm trương lực cơ.
• Dùng lâu dài dẫn đến lệ thuộc vào thuốc.

Chỉ định:

• Lo âu
• Khó ngủ
• Co thắt cơ
• Động kinh

Chống chỉ định:

• Trạng thái sốc hoặc hôn mê
• Thần kinh trung ương bị ức chế
• Nhược cơ
• Phụ nữ có thai 3 tháng đầu và đang cho con bú
• Thiểu năng hô hấp mất bù
• Dị ứng với thuốc

Liều dùng:

• Uống : Người lớn uống 5-20mg/ ngày, chia làm 3-4 lần
• Tiêm tĩnh mạch chậm: 5-10mg trong cơn động kinh nặng

Chú ý:

• Kiêng rượu trong thời gian dùng thuốc
• Không dùng khi lái xe, vận hành máy…

Bảo quản:

• Dạng viên bảo quản theo quy chế thuốc hướng tâm thần
• Dạng tiêm bảo quản theo qui chế thuốc gây nghiện

3. Phenobarbital ( Gardenal)

Dạng thuốc:

• Viên nén: 10-50-100mg
• ống tiêm: 40-200mg

Tác dụng: ức chế thần kinh trung ương, gây ngủ, chống co giật.

Tác dụng không mong muốn:

• Có thể gặp phản ứng bất thường ngay khi dùng lần đầu: Phù mặt, mẩn ngứa, nhức đầu, nôn, ỉa lỏng
• ức chế hô hấp
• Dùng lâu gây quen thuốc hoặc nghiện thuốc

Ngộ độc cấp:

Triệu chứng khi ngộ độc cấp: Với liều 5-10 lần liều ngủ có thể gây hôn mê với các triệu chứng: buồn nôn, mất dần phản xạ, giãn đồng tử, hạ thân nhiệt, thở chậm và nông, huyết áp giảm dẫn đến tử vong

Điều trị:

• Rửa dạ dày bằng dung dịch thuốc tím 0,1% ngay cả khi đã ngộ độc lâu
• Hồi sức: Hút đờm rãi, thở ôxy, dùng thuốc trợ tim mạch
• Thải trừ phenobarbital ra khỏi cơ thể bằng truyền dung dịch manitol 10%, dung dịch natri bicarbonat 1,4%.
• Nhiễm độc nặng phải dùng thận nhân tạo

Chỉ định:

• Gây ngủ (hiện nay ít dùng)
• Dùng trong tiền mê
• Bệnh động kinh

Chống chỉ định:

• Mẫn cảm với thuốc
• Suy hô hấp nặng

Liều dùng:

• Uống: Người lớn 50 – 400mg/ngày, chia 2- 3 lần
• Tiêm bắp: Người lớn 200 – 400mg/ngày
• Trường hợp cần thiết mới tiêm tĩnh mạch (khi tiêm cần pha loãng vào dung dịch glucose 5% và tiêm thật chậm).

Chú ý:

• Kiêng rượu trong thời gian dùng thuốc
• Không dùng cho người lái tàu, xe, vận hành máy khi đang làm nhiệm vụ
• Thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu
• Không ngừng thuốc đột ngột

Bảo quản: Theo quy chế thuốc hướng tâm thần .

4. Carbamazepin (Tegretol)

Dạng thuốc:

• Viên nén:100-200-300mg

Tác dụng: Chống co giật

Tác dụng không mong muốn:

• Thường gặp: Ngủ gà, chóng mặt, nhìn loá, buồn nôn, nôn.
• Ngoài ra có thể gặp rối loạn tạo máu, tổn thương ngoài da, viêm gan, suy thận…

Chỉ định:

Động kinh

Chống chỉ định:

• Phụ nữ có thai 3 tháng đầu
• Mẫn cảm với thuốc
• Suy gan
• Blốc nhĩ – thất

Liều dùng:

Người lớn uống 200-300mg/lần. Ngày 2 lần

Chú ý:

• Không dùng thuốc cùng với rượu
• Không ngừng thuốc đột ngột để tránh xảy ra cơn động kinh nặng.

Thuốc tham khảo!

Viên sen vông:

• Dạng thuốc:
• Viên chứa: 50mg cao khô lá sen
• 60mg cao khô lá vông
• 30mg tetrahydro panmatin

Chỉ định:

Dùng làm thuốc an thần, trị mất ngủ, suy nhược thần kinh

Liều dùng:

Người lớn uống 2- 4 viên / lần trước khi ngủ. Mỗi đợt dùng 10 – 15 ngày.

Cao lạc tiên:

Dạng thuốc:

• Cao lỏng đóng lọ 100ml được bào chế từ lá lạc tiên, lá dâu, lá vông

Chỉ định:

Dùng làm thuốc an thần điều trị chứng khó ngủ, lo phiền hồi hộp

Liều dùng:

Người lớn uống 2 thìa canh / lần. Ngày uống 1 – 2 lần trước khi ngủ.

Nguồn: Tổng hợp