VIÊM THẬN LUPUS
I. ĐẠI CƯƠNG:
Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus, SLE hay lupus), là một bệnh tự miễn của mô liên kết, có thể ảnh hưởng đến mọi bộ phận cơ thể.
Lupus ban đỏ hệ thống gây nguy hiểm nhiều nhất cho tim, các khớp, da, phổi, các mạch máu, gan, thận, và hệ thần kinh. Tổn thương thận chiếm khoảng 2/3 trường hợp. Bệnh này phổ biến ở phụ nữ nhiều hơn gấp 9 lần ở đàn ông, đặc biệt là ở lứa tuổi từ 15 đến 50, và phổ biến hơn ở những người không có nguồn gốc châu Âu. Hiện tại chưa có phương pháp nào điều trị triệt để bệnh.
II. NGUYÊN NHÂN VIÊM THẬN LUPUS:
Lupus ban đỏ hệ thống không có nguyên nhân đặc hiệu nào cả. Tuy nhiên có một số yếu tố kích hoạt từ môi trường xung quanh và một số yếu tố gen liên quan.
III. CHẨN ĐOÁN VIÊM THẬN LUPUS:
1. Hỏi bệnh sử, tiền sử bản thân – gia đình:
1.1. Tiền sử bản thân:
• Yếu tố khởi phát: tình trạng nhiễm trùng trước đó, có tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, tình trạng stress…
• Các thuốc sử dụng trước khi bệnh: thuốc kháng sinh nhóm sulfonamides, kháng lao isoniazide, thuốc hạ áp hydralazin, thuốc chống động kinh.
• Các bệnh trước đó: xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết miễn dịch, các bệnh thận như viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư.
2.1. Tiền căn gia đình:
Gia đình anh chị em, cha mẹ có ai bệnh lupus, bệnh lý miễn dịch khác như xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết miễn dịch, bướu giáp, tiểu đường
2. Thăm khám, đánh giá tổn thương các cơ quan: (xem bài lupus hệ thống)
3. Xét nghiệm: (xem thêm bài lupus hệ thống). Xét nghiệm đánh giá tổn thương thận gồm:
✓ Tổng phân tích nước tiểu, cặn Addis, cặn lắng nước tiểu, đạm niệu 24 giờ hay tỉ lệ đạm/creatinin niệu mẫu nước tiểu bất kỳ.
✓ Sinh thiết thận khi có biểu hiện tổn thương ở thận: hồng cầu niệu, protein niệu, cao huyết áp, suy thận. Mẫu bệnh phẩm cần được nhuộm miễn dịch huỳnh quang để đánh giá đầy đủ tổn thương.
4. Tiêu chuẩn chẩn đoán:
Viêm thận lupus: bệnh nhân bị SLE (Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hiệp hội thấp Hoa Kỳ) kèm 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:
• Tiểu đạm > 0.5g/24 giờ
• Cặn lắng nước tiểu bất thường: tiểu máu với trụ hồng cầu, hoặc trụ niệu bất thường
Bệnh nhân lupus kèm viêm thận lupus có dự hậu xấu hơn những bệnh nhân không tổn thương đến thận. Tiên lượng xấu này được giải thích một phần dựa trên nguy cơ của bệnh thận mạn và bệnh thận giai đoạn cuối.
IV. PHÂN LOẠI VIÊM THẬN LUPUS THEO ISN/RPS 2003:
1. Nhóm I
: Viêm cầu thận tổn thương trung mô tối thiểu. Cầu thận bình thường trên kính hiển vi quang học. Có sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch vùng trung mô khi quan sát dưới kính hiển vi điển tử hoặc nhuộm miễn dịch huỳnh quang.
2. Nhóm II
: Viêm cầu thận tăng sinh trung mô. Có sự tăng sinh tế bào và chất nền gian mạch khi quan sát bằng kính hiển vi quang học, lắng đọng của phức hợp miễn dịch vùng trung mô khi quan sát dưới kính hiển vi điển tử hoặc nhuộm miễn dịch huỳnh quang. Trên lâm sàng, bệnh nhân có thể có tiểu máu, tiểu đạm nhưng không đến mức thận hư, hoặc suy thận. Nếu có tiểu đạm mức thận hư, có thể do bệnh tế bào chân giả phối hợp.
3. Nhóm III
: Viêm cầu thận tăng sinh khu khú (<50% cầu thận) và từng phần; hoạt động hoặc mạn tính (xem thêm nhóm IV).
4. Nhóm IV
: Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa (>50% cầu thận); hoạt động hoặc mạn tính. Tổn thương hoạt động gồm tăng sinh tế bào nội mô và tế bào vùng trung mô (thường thấy), tổn thương liềm, hoại tử, quai mao mạch dầy, huyết khối hyalin. Tổn thương mạn tính gồm xơ hoá cầu thận từng vùng hoặc toàn bộ. Dưới kính hiển vi điển tử hoặc nhuộm miễn dịch huỳnh quang có lắng đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mô và vùng trung mô. Nếu lắng đọng lan qua vùng dưới biểu mô, có thể có LN nhóm V đi kèm. Trên lâm sàng, hầu hết bệnh nhân có tiểu máu vi thể, tiểu đạm mức thận hư, suy thận. Tuy nhiên, nếu tổn thương mô học chủ yếu thấy hình ảnh mạn tính, triệu chứng lâm sàng sẽ không rầm rộ, thay vào đó là suy thận tiến triển. Điều trị nên điều chỉnh tuỳ vào mức độ hoạt động và mạn tính.
5. Nhóm V
: Viêm cầu thận lupus màng. Đặc trưng bởi dày màng đáy cầu thận trên kính hiển vi quang học, lắng đọng phức hợp miễn dịch vùng dưới biểu mô khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang hoặc quan sát dưới kính hiển vi điện tử. Nếu LN nhóm V có kèm tăng sinh tế bào nội mô và/hoặc lắng đọng dưới nội mô, có thể có LN nhóm III hoặc IV đi kèm. Triệu chứng lâm sàng là tiểu đạm mức thận hư, có hoặc không tiểu máu, chức năng thận bình thường. Nếu có LN nhóm III/IV đi kèm, cặn lắng nước tiểu hoạt động hơn, suy thận kèm theo.
6. Nhóm VI
: Viêm cầu thận xơ hóa tiến triển và viêm thận mô kẽ. Ít nhất 90% cầu thận bị xơ hoá, thường là toàn bộ, kèm xơ hoá mô kẽ, teo ống thận, không có dấu hiệu của hoạt tính miễn dịch; mẫu sinh thiết cần có đủ nhiều các thành phần của vỏ thận để đại diện cho toàn bộ thận. Trên lâm sàng, bệnh nhân bị suy thận nặng, kèm tiểu đạm, thỉnh thoảng có tiểu máu.
V. DIỄN TIẾN CỦA VIÊM THẬN LUPUS (LN):
1. Diễn tiến thành từng đợt cấp, sau đó hồi phục và tái phát.
2. Đợt cấp báo hiệu bằng:
✓ Tiểu đạm nặng lên
✓ Cặn lắng nước tiểu bất thường
✓ Thay đổi huyết thanh chẩn đoán: giảm bổ thể (C3, C4), ANA (+)
✓ Các tự kháng thể khác cũng dương tính: anti-dsDNA, anti-Sm
3. Các loại tổn thương có thể chuyển dạng trong quá trình bệnh.
VI. ĐIỀU TRỊ VIÊM THẬN LUPUS:
✓ Phương pháp điều trị hiện nay đạt thuyên giảm hoàn toàn chỉ trong khoảng
50% những người có viêm thận lupus.
✓ Nguyên tắc:
– Không có điều trị lành bệnh.
– Mục đích là giảm triệu chứng và chậm tiến triển bệnh.
1. Biện pháp chung:
Nghỉ ngơi, dùng màn chắn nắng, kem chống nắng, giáo dục và tư vấn tình trạng bệnh, chủng ngừa, điều trị nhiễm trùng.
Tránh ánh sáng mặt trời, phơi nhiễm nghề nghiệp đối với silica, thuốc trừ sâu và thủy ngân vì làm bệnh nặng thêm.
2. Tổn thương thận do lupus:
2.1. Nguyên tắc điều trị
:dựa vào kết quả sang thương giải phẫu bệnh và/hoặc lâm sàng (do tình trạng lâm sàng nặng chưa sinh thiết thận được)
2.2. Điều trị khởi đầu (initial)
:mục đích làm giảm độ hoạt động của bệnh, hạn chế tổn thương lan tỏa và di chứng cho các cơ quan.
2.3. Điều trị duy trì (maintenance):
mục đích làm giảm đạm niệu, ngừa tiến tiển thành bệnh thận mạn tính và tránh tái phát. Thời gian điều trị thường kéo dài, thông thường vài năm (có thể đến 5 năm).
3. Điều trị tổn thương thận đợt đầu theo từng nhóm:
3.1 Nhóm I
: được điều trị khi có biểu hiện lupus hệ thống ngoài thận.
3.2 Nhóm II
: nếu đạm niệu <3g/ngày, chỉ điều trị khi biểu hiện lupus hệ thống ngoài thận. Nếu tiểu đạm >3g/ngày, điều trị với corticosteroids hoặc ức chế calcineurin (CNIs) như trong hội chứng thận hư sang thương tối thiểu.
3.3 Nhóm III và IV
a) Giai đoạn tấn công (initial therapy)
: trong 6 tháng đầu. Corticosterois phối hợp với cyclophosphamides hoặc mycophelolate mofetil (MMF). Nếu tình trạng LN nặng hơn trong 3 tháng đầu điều trị (tăng creatinine huyết thanh, tiểu đạm nặng hơn), cần thay đổi thuốc so với điều trị ban đầu hoặc sinh thiết thận lại để có hướng điều trị tiếp theo.
– Corticosteroids: Ban đầu uống 1mg/kg/ngày, chỉnh liều tuỳ đáp ứng lâm sàng trong 6-12 tháng. Có thể truyền methyl-prednisolone 1g/ngày trong 3 ngày liên tục khi mới bắt đầu điều trị cho những bệnh nhân nặng. Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid vẫn chưa được đánh giá bởi các thử nghiệm lâm sàng.
– Cyclophosphamides: truyền tĩnh mạch 0.5-1g/m2 da mỗi tháng trong 6 tháng kèm với corticosteroid cho hiệu quả tốt hơn so với dùng corticosteroid đơn độc. Có thể dùng cyclophosphamides đường uống thay vì truyền tĩnh mạch, 1-1,5mg/kg/ngày (tối đa 150mg/ngày) trong 2-4 tháng. Tuy nhiên, tác dụng phụ ghi nhận nhiều hơn khi sử dụng đường uống so với đường tĩnh mạch.
– MMF: tối đa 3g/ngày chia làm hai lần, trong 6 tháng.
– Phối hợp với thay huyết tương trường hợp lupus nặng, kháng trị.
Theo dõi đáp ứng:
✓ Đáp ứng hoàn toàn : creatinine huyết thanh trở về giá trị nền lúc đầu của bệnh nhân, kèm với tỉ lệ protein/creatinine nước tiểu (uPCR) <0,5 mg/mg (50 mmol/mg).
✓ Đáp ứng một phần : ổn định (±25%), hoặc cải thiện creatinine huyết thanh so với lúc đầu nhưng không trở về bình thường; kèm với uPCR giảm trên 50% so với giá trị ban đầu. Nếu có tiểu đạm mức thận hư (uPCR > 3mg/mg hay > 300 mmol/mg), thì uPCR phải giảm trên 50% so với giá trị ban đầu và uPCR < 3mg/mg.
✓ Không cải thiện, nặng hơn:
vẫn chưa có định nghĩa thống nhất. Thường dùng creatinine huyết thanh tăng trên 25% kéo dài.
b) Giai đoạn duy trì (maintenance therapy):
kéo dài đến 3,5 năm Nếu cải thiện tốt sau giai đoạn điều trị ban đầu:
– Bệnh nhân LN nhóm III và IV nên được điều trị duy trì với Azathioprin (1,5-2,5mg/kg/ngày) hoặc MMF (1-2g/ngày chia hai lần), và liều thấp corticosteroids uống (<10mg/ngày prednisone).
– Ức chế calcineurin (CNIs: Tacrolimus) kèm liều thấp corticosteroids cũng nên dùng trong giai đoạn điều trị duy trì cho bệnh nhân không dung nạp MMF hay azathioprin.
– Sau khi lui bệnh hoàn toàn, điều trị duy trì nên kéo dài ít nhất 1 năm trước khi chỉnh liều ức chế miễn dịch.
– Nếu lui bệnh hoàn toàn không đạt được sau 12 tháng điều trị duy trì, cần làm lại sinh thiết thận trước khi quyết định thay đổi điều trị.
– Trong khi giảm dần liều thuốc của giai đoạn điều trị duy trì, nếu chức năng thận xấu lại hay đạm niệu nặng lên, cần tăng lại liều ức chế miễn dịch đã dùng trước đó mà kiểm soát được bệnh.
Nếu không cải thiện hoặc cải thiện một phần: tiếp tục truyền
Cyclophosphamide mỗi 3 tháng trong 36 tháng, duy trì MMF thời gian này
TÓM TẮT ĐIỀU TRỊ LUPUS NHÓM III – IV:
1. Giai đoạn tấn công (6 tháng):
✓ Prednisolone 1mg/kg/ngày (giảm dần liều khi có đáp ứng, thường trên 8 tuần)
✓ Cyclophosphamide TM 0,5-1g/m2 mỗi tháng
2. Giai đoạn duy trì (#3,5 năm)
✓ Prednisolone 0,25-0,5 mg/kg/ cách ngày kèm
– Azathioprin 1,5-2,5mg/kg/ngày
– Hoặc MMF 1-2g/ngày chia 2 lần
LƯU Ý KHI DÙNG CYCLOPHOSPHAMIDE:
a. Đường tĩnh mạch:
✓ GFR>30 ml/ph: 0,75g/m2 da
✓ GFR<30 ml/ph: 0,5g/m2 da
✓ Vào ngày 10-14 sau truyền, thử CTM, chỉnh liều để giữ BC hạt >1500/pl
b. Đường uống:
✓Thử CTM mỗi tuần và chỉnh liều để giữ BC hạt > 3000/pl
✓ Thời gian điều trị không quá 3 tháng
c. Chú ý tác dụng phụ của cyclophosphamide:
viêm bàng quang xuất huyết, giảm bạch cầu, nôn, buồn nôn, rụng tóc, nhiễm trùng … 10-14 ngày sau truyền cyclophosphamide, thử lại huyết đồ, chức năng gan. Nếu bạch cầu < 2000/mm3 hay bạch cầu hạt <1000/mm3 thì liều truyền giảm 250mg/m2. Dùng cyclophosphamides kéo dài sẽ gây tích luỹ thuốc, có khả năng dẫn đến bệnh lý huyết học ác tính sau này. Do đó, tổng liều cyclophosphamides dùng cho một bệnh nhân trong suốt cuộc đời không được vượt quá 36g.
3.4 Nhóm V
:- LN nhóm V với chức năng thận bình thường, tiểu đạm dưới mức thận hư: Dùng thuốc giảm đạm niệu và hạ áp đơn thuần, và chỉ dùng corticosteroids và ức chế miễn dịch khi có biểu hiện lupus hệ thống ngoài thận.
– LN nhóm V đơn thuần, tiểu đạm mức thận hư: corticosteroids phối hợp ức chế miễn dịch (cyclophosphamides, CNI, hoặc MMF, azathioprine).
– Phối hợp với nhóm III hay IV: Điều trị như nhóm IV.
3.5 Nhóm VI
: chỉ được điều trị corticosteroids và ức chế miễn dịch khi có biểu hiện lupus hệ thống ngoài thận.
4. Điều trị tổn thương thận ở các đợt tái phát:
4.1 Viêm thận lupus tái phát:
✓Hầu hết do bệnh nhân tự ngưng thuốc.
✓ Tái phát LN (sau khi đã lui bệnh 1 phần hay hoàn toàn) cần được điều trị lại với giai đoạn tấn công, sau đó duy trì cho thấy có hiệu quả dẫn đến lui bệnh như lúc đầu.
✓ Nếu như việc điều trị lại khiến cho bệnh nhân có nguy cơ tiếp xúc với cyclophosphamide quá nhiều thì chúng tôi đề nghị phác đồ điều trị tấn công khác không dùng cyclophosphamide.
✓ Nên xem xét việc sinh thiết thận lặp lại khi tái phát nếu như có nghi ngờ LN có thay đổi về mô học, hay khi không chắc rằng liệu sự tăng creatinine máu và/hay đạm niệu là do đợt cấp của bệnh hay bệnh đã diễn tiến sang mạn tính
4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại đợt cấp LN tái phát:
Các sang thương hoạt tính và phương thức điều trị trong viêm thận lupus tái phát
Hoạt tính | Lâm sàng | Giải phẫu bệnh | Điều trị |
Nhẹ | GFR > 90ml/phút Đạm niệu < 2g/24giờ Cặn lắng (-) | Liềm (-) Sang thương hoại tử (-) | Prednisone: 0.5mg/kg/ngày Azathioprine |
Vừa | GFR 60 – 90ml/phút Đạm niệu 2-4g/24giờ Cặn lắng (+) | Liềm < 30% Sang thương hoại (-) | Methylprednisolone * 3 liều Azathioprine hoặc MMF |
Nặng | GFR < 60 ml/phút Đạm niệu > 4g/24giờ Cặn lắng (+) | Liềm > 30% Sang thương hoại tử(+) | Methylprednisolone * 3 liều Cyclophosphamide TTM Nếu kháng trị: Rituximab, IVIG |
4.3 Viêm thận lupus kháng trị:
Bệnh nhân được xem là kháng trị nếu khi điều trị cyclophosphamide thường qui hay những phác đồ không cyclophosphamide mà không có hiệu quả.
Khuyến cáo:
✓ Những BN có creatinine và/hay đạm niệu tăng lên sau khi hoàn tất điều trị ban đầu nên xem xét sinh thiết thận lại để phân biệt LN hoạt hóa lại với xơ hóa.
✓ Những BN có creatinine và/hay đạm niệu tăng lên, có bằng chứng LN hoạt động trên giải phẫu bệnh thận nên được điều trị bằng một trong những phương pháp điều trị ban đầu được khuyến cáo.
✓ Đối với những BN không đáp ứng, thất bại với nhiều phương pháp trị liệu ban đầu khuyến cáo có thể xem xét điều trị với immunoglobulin tĩnh mạch, CNIs hay rituximab.
5. LN và thai kỳ:
– Phụ nữ được tư vấn để trì hoãn mang thai cho đến khi đã đạt được LN lui bệnh hoàn toàn.
– Cyclophosphamide, MMF, ACEi, và ARB không được sử dụng trong quá trình mang thai.
– Hydroxychloroquine được tiếp tục trong thời gian mang thai.
– Bệnh nhân LN mang thai trong khi điều trị bằng MMF được chuyển sang azathioprine.
– Nếu bệnh nhân LN tái phát trong thời kỳ mang thai, họ được điều trị với corticosteroids, và azathioprine tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tái phát.
– Nếu bệnh nhân mang thai được điều trị corticosteroid hoặc azathioprine, không giảm liều các loại thuốc này trong thời gian mang thai hoặc ít nhất là 3 tháng sau khi sanh.
– Dùng aspirin liều thấp trong thời gian mang thai để giảm nguy cơ sẩy thai.
– Cần có sự kết hợp theo dõi với Bác sĩ Sản khoa.
6. Ghép thận:
Ghép thận là phương pháp điều trị phổ biến trong trường hợp bị bệnh thận giai đoạn cuối, nhưng có 30% trường hợp vẫn bị tái phát bệnh viêm cầu thận lupus trên thận ghép.
VII. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ VIÊM THẬN LUPUS:
Ít nhất mỗi tháng trong giai đoạn tấn công và mỗi 3 tháng ở giai đoạn duy trì. Mỗi lần tái khám, phải đánh giá đầy đủ các vấn đề sau:
✓Khám lâm sàng tòan diện, chiều cao, cân nặng, huyết áp
✓ TPTNT, đạm/creatinine niệu một mẫu, hay đạm niệu 24 giờ, cặn Addis, cặn lắng nước tiểu.
✓ Xét nghiệm máu
– Công thức máu
– Chức năng thận, điện giải đồ
– Chức năng gan
– Anti-dsDNA, C3, C4
Mỗi 6 tháng đến 1 năm nên đánh giá:
✓Mật độ xương
✓ Lipid máu
✓ Tình trạng dậy thì (ở bệnh nhân chưa đến tuổi dậy thì)
VIII. PHÒNG BỆNH VIÊM THẬN LUPUS:
Vì bệnh lupus ban đỏ hệ thống chưa được hiểu rõ nên cũng chưa thể phòng ngừa được, tuy nhiên khi bị bệnh, người ta có thể giảm thiểu tác hại, tăng cường chất lượng cuộc sống bệnh nhân bằng cách ngăn ngừa những đợt phát bệnh. Những dấu hiệu cảnh báo cho một cơn phát bệnh sắp xảy ra có thể là: mệt mỏi, đau, phát ban, sốt, đau bụng, đau đầu, và chóng mặt. Nếu sớm nhận ra các dấu hiệu cảnh báo và thường xuyên liên hệ với bác sĩ, bệnh nhân có thể chủ động hơn, ít đau hơn và giảm số lần đi bệnh viện.
Vì tuổi thọ của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống đang tăng lên, khả năng xảy ra các biến chứng cũng nhiều hơn đối với: bệnh tim mạch, viêm nhiễm, loãng xương, và ung thư. Cần có các biện pháp phòng ngừa tiêu chuẩn và rà soát các bệnh liên quan vì nguy cơ tăng cao do tác dụng phụ của các loại thuốc. Đặc biệt, bác sĩ và bệnh nhân luôn phải cảnh giác cao đối với các bệnh ung thư có liên quan đến hệ miễn dịch.