CƯỜNG ALD OSTERON NGUYÊN PHÁT

CƯỜNG ALD OSTERON NGUYÊN PHÁT

1. Đại cương

Triệu chứng kinh điển của cường aldosterone nguyên phát gồm tăng huyết áp, hạ kali máu và kiềm chuyển hoá thứ phát do tăng mineralocorticoid. Tỉ lệ lưu hành bệnh thay đổi từ 2,2% – 15%, theo những báo cáo gần đây có khuynh hướng cao hơn có lẽ phản ánh tình trạng gia tăng tầm soát ở bệnh nhân tăng huyết áp và những thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán.

2. Nguyên nhân

: có 5 nguyên nhân cuả cường aldosterone nguyên phát

– U thượng thận tiết aldosterone (APA: aldosterone-producing adrenal adenoma), chiếm 40% trường hợp. Cường aldosteron thường nặng, tăng huyết áp và hạ kali máu nhiều hơn.

– Cường aldosterone vô căn (IHA: Idiopathic hyperaldosteronism) do tăng sản thượng thận hai bên, chiếm khoảng 50-60% trường hợp. Tăng aldosterone thường nhẹ.

– Tăng sản thượng thận nguyên phát một bên (PHA: Unilateral primary adrenal hyperplasia) có đặc điểm sinh hoá tương tự APA, nhưng là dạng hiếm gặp cuả cường aldosterone nguyên phát.

– Cường aldosterone có tính gia đình. Gồm 2 típ:

Típ 1: cường aldosterone có thể điều trị bằng glucocorticoid (GRA: Glucocorticoid-remediable aldosteronism), bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

Típ 2: cũng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường nhưng không phụ thuộc ACTH.

. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng:

3.1 Lâm sàng

– Tăng huyết áp thường xuất hiện vào độ tuổi 40-70, ngoại trừ trường hợp GRA -tăng huyết áp có thể xuất hiện lúc sanh hoặc lúc niên thiếu. Phụ nữ mắc bệnh hơi nhiều hơn nam, ngoại trừ GRA thì tỷ lệ nam/ nữ như nhau. Những bệnh nhân bị GRA dễ bị những biến chứng sớm cuả mạch máu não, đặc biệt là đột quỵ do xuất huyết từ những vi phình mạch trong sọ bị vỡ.

– Có thể có rất ít triệu chứng.

– Các triệu chứng liên quan đến hạ kali máu như yếu cơ và vọp bẻ.

– Đau đầu, mệt, hồi hộp

– Tiểu nhiều.

– Phù hiếm gặp dù có ứ đọng natri và tăng thể tích tuần hoàn.

– Tổn thương cơ quan đích như bệnh lý võng mạc, tiểu đạm và phì đại thất trái thì liên quan đến mức độ nặng và thời gian bị tăng huyết áp.

3.2 Cận lâm sàng:

có thể có một số rối loạn sinh hóa không đặc hiệu

– Hạ kali máu, xảy ra tự nhiên hoặc trở nên rõ ràng khi dùng lợi tiểu. Một số trường hợp có kali máu bình thường.

– Kiềm chuyển hoá

– Tăng natri máu nhẹ

– Tăng thải kali qua đường tiểu không thích hợp (> 30mEq/ngày) khi có giảm kali máu.

4. Trường hợp cần tầm soát cường aldosterone nguyên phát:

– Tăng huyết áp có hạ kali máu

– Tăng huyết áp kháng trị

– Hạ kali máu tự nhiên

– Hạ kali máu nặng ở bệnh nhân đang dùng lợi tiểu liều thấp hoặc kali máu khó về bình thường dù có bổ sung kali.

– U thượng thận phát hiện tình cờ có tăng huyết áp.

– Tăng HA kèm tiền căn gia đình có người bị THA khởi phát lúc trẻ tuổi hoặc bị TBMMN lúc <40 tuổi.

– Nếu bệnh cảnh THA nặng hay kháng trị gặp ở trẻ em hay người trẻ tuổi cần tìm nguyên nhân Glucocorticoid-remediable aldosteronism.

5. Chẩn đoán:5.1. Nghiệm pháp tầm soát:

– Xét nghiệm cần đánh giá ban đầu gồm:

• Hoạt tính renin huyết tương (PRA: plasma renin activity) hoặc nồng đô renin huyết tương và nồng đô aldosterone huyết tương (PAC: plasma aldosterone concentration) đo cùng lúc. Mẫu máu nên lấy vào buổi sáng sau khi bệnh nhân đi lại ít nhất 2 giờ, bệnh nhân ngồi 5-15 phút trước khi lấy máu.

o Cường aldosterone nguyên phát: PRA thấp, aldosterone tăng o Cường aldosterone thứ phát: PRA tăng, aldosteron tăng (hiện nay ở TP HCM chỉ đo được nồng đô renin huyết tương và nồng đô aldosterone huyết tương)

• Ion đồ máu.

– Tỷ số PAC/PRA (ng/dL trên ng/mL/giờ)

là nghiệm pháp tầm soát thường dùng.

• Nếu > 20 tới 50: gợi ý nhiều cường aldosterone nguyên phát

• PAC/ PRA > 30 và PAC > 20ng/dL cho giá trị chẩn đoán với đô nhạy 90% và đô chuyên 91%. Nếu chỉ sử dụng đơn thuần tỷ số PRA/ PAC mà không tính đến giá trị tuyệt đối cuả PAC có thể dẫn đến lầm lẫn. Môt số bệnh nhân tăng huyết áp vô căn có thể có tăng tỷ số PRA/PAC do PRA thấp mà không tăng đồng thời PAC.

– Các điều kiện khi làm xét nghiệm sinh hoá liên quan đến trục renin-angiotensin-aldosterone:

– Nên thực hiện trong tình trạng thể tích máu và natri đầy đủ.

– Kali máu phải bình thường trước khi làm xét nghiệm. Liều cao kali vào lúc làm xét nghiệm có thể gây tăng tiết aldosterone.

– Ngưng những thuốc ảnh hưởng đến trục renin – angiotensin – aldosterone nếu có thể: ức chế men chuyển, ức chế ß, lợi tiểu, và ức chế thụ thể angiotensin. Những thuốc này nên ngưng ít nhất 2-4 tuần. SPIRONOLACTONE (ALDACTONE) VÀ EPLERENONE, PHẢI NGƯNG ÍT NHẤT 6 TUẦN TRƯỚC KHI LÀM XÉT NGHIỆM. Các thuốc ức chế a và ức chế kênh canxi không có ảnh hưởng. Chú ý: hiện nay ở TP Hồ Chí Minh không đo được hoạt tính renin, do đó khi dùng tỉ số Aldosterone / renin huyết tương phải tùy theo đơn vị đo lường, tham khảo bảng sau đây

Bảng 1. Ngưỡng giá trị tầm soát của tỉ số Aldosterone / renin huyết tương tùy theo đơn vị đo lường

	PRA (ng/ml/h)	PRA (pmol/l/min)	Nồng độ Renin trực tiếp (mU/L)	Nồng độ Renin trực tiếp (ng/L)
Aldosterone HT (ng/dL)	30	2,5	3,7	5,7
Aldosterone HT (pmol/L)	750	60	91	144

5.2. Chẩn đoán xác định cường aldosteron nguyên phát:

Aldosteron không bị ức chế sau nghiệm pháp ức chế sự tiết aldosterone bằng tải

Natri: dùng 1 trong 2 nghiệm pháp sau

– Nghiệm pháp ức chế sự tiết aldosterone bằng tải Natri uống: sau 3-5 ngày uống natri (5-6 gam natri/ngày hoặc ), đo nồng độ aldosterone trong nước tiểu 24 giờ > 14gg/24 giờ và bài tiết natri niệu >200 mEq/ngày. Chú ý phải bù kali đủ và theo dõi kali máu.

– Nghiệm pháp ức chế sự tiết aldosterone bằng tải Natri tĩnh mạch: đo nồng độ aldosterone huyết tương > 10 ng/dL sau khi truyền 2 lít NaCl 0,9% trong 4 giờ. Chú ý có thể gây quá tải dịch ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái.

Chú ý: Không nên làm ở bệnh nhân có: THA nặng chưa kiểm soát, suy thận, suy tim, loạn nhịp, giảm kali nặng.

5.3. Chẩn đoán phân biệt:

Bảng 2. Các chẩn đoán phân biệt tăng huyết áp

Giảm PRA và tăng PAC	Tăng PRA và tăng PAC	Giảm PRA và tăng PAC
Cường aldosterone nguyên phát – Apa – IHA – GRA – PAH – Ung thư vỏ thượng thận	Cường aldosterone thứ phát – Hẹp động mạch thận – U tiết renin – Tăng huyết áp ác tính – Bệnh thận mãn – Hẹp eo động mạch chủ – Suy tim sung huyết – Xơ gana – Lạm dụng thuốc lợi tiểua – Giảm thể tích thuần hoàna – Hội chứng Barttera – Hội chứng Gitelmana	Tăng mineralocorticoid thật sự – Thiếu 17α-hydroxylase – Thiếu 11 ß-hydroxylase – U tiết Deoxycorticosterone – Tăng mineralocorticoid rõ ràng – Thiếu11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase – Dùng cam thảo kéo dài (glycyrrhizic và glycyrrhetinic acid) – Hội chứng Cushing nặng (Tiết ACTH lạc chỗ) – Hội chứng Liddle
a Huyết áp có thể không tăng

5.4. Chẩn đoán nguyên nhân cường aldosterone nguyên phát:5.4.1. CT scan thượng thận:

Chỉ thực hiện CT scan thượng thận sau khi đã chẩn đoán xác định có cường aldosterone nguyên phát bằng các xét nghiệm hormon.

• Nếu 1 tuyến thượng thận có u > 1 cm và tuyến thượng thận đối bên bình thường: gợi ý APA.

• Nếu hình ảnh không đặc hiệu ở cả hai tuyến, cần làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán khác như:

– Thông tĩnh mạch thượng thận 2 bên (Adrenal venous sampling) để định lượng aldosterone và cortisol tĩnh mạch thượng thận 2 bên.

– Nghiệm pháp kích thích bằng tư thế đứng: tỷ số PAC/PRA giảm nghịch lý khi lấy máu lúc 8 giờ sáng trong tư thế nằm ngửa và mẫu máu lấy sau khi tư thế đứng 4 giờ gợi ý APA.

– Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone: PAC bị ức chế < 4 ng/dL gợi ý Glucocorticoid-remediable aldosteronism

– Đo nồng độ 18-OH corticosterone: tăng trong APA

– Đo 18 hydroxycortisol và 18-oxocortisol trong nước tiểu: tăng đáng kể trong GRA

Chú ý: MRI không có ưu điểm hơn CT scan trong phân biệt các nguyên nhân cường aldosteron nguyên phát.

5.4.2. Bảng chẩn đoán phân biệt các phân nhóm cuả cường aldosterone nguyên phát:

Bảng 3. Các phân nhóm cuả cường aldosterone nguyên phát

	APA	THA	GRA
Máu tĩnh mạch thượng thận	Tăng 1 bên	Không tăng 1 bên	Không tăng 1 bên
Nghiệm pháp kích thích bằng tư thế	PAC giảm	PAC tăng hoặc không thay đổi	PAC giảm
Xạ hình thượng thận	Bất thường 1 bên	Không bất thường 1 bên	Không bất thường 1 bên
18-OH corticosterone	> 100ng/dL	< 50ng/dL	< 50ng/dL
18-hydroxycortisol;
18-oxocortisol	Tăng nhẹ	Không thay đổi	Tăng nhiều
Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone	Không	Không	Ức chế

6. Điều trị:

6.1. Cắt bỏ thượng thận 1 bên:

• Là điều trị lựa chọn cho nguyên nhân cường aldosteron nguyên phát 1 bên: APA và PAH.

• Cắt thượng thận có u qua nội soi có thời gian nằm viện ngắn và nguy cơ biến chứng ít hơn phẫu thuật mở bụng.

• Cần kiểm soát huyết áp và điều chỉnh hạ kali máu bằng spironolactone trước phẫu thuật.

• Sau khi phẫu thuật APA, hạ kali máu được điều chỉnh nhanh chóng. Tăng huyết áp có cải thiện nhiều nhất là trong 1 tới 6 tháng sau phẫu thuật. Các tổn thương cơ quan đích, những thay đổi trương lực mạch máu, xơ hoá cầu thận, hoặc tăng huyết áp vô căn có thể góp phần làm tăng huyết áp kéo dài sau phẫu thuật.

• Hậu phẫu: có thể ngưng bù kali, ngưng spironolacton. Điều chỉnh liều thuốc hạ áp khác.

6.2. Điều trị nội khoa:6.2.1. Chỉ định:

• Tăng sản thượng thận 2 bên

• Bệnh nhân bị APA hoặc PAH không đồng ý phẫu thuật hoặc tiên lượng phẫu thuật kém

Cần điều trị lâu dài. Có ít nguy cơ các u tiết aldosterone chuyển ác tính.

6.2.2. Các thuốc:

• Spironolactone (Aldactone): Bắt đầu uống với liều 25 mg sau ăn. Liều có thể tới 200mg/ngày, chia 1 – 2 lần/ngày. Hiệu quả điều chỉnh nhanh hạ kali máu nhưng hiệu quả hạ huyết áp cần vài tuần. Tác dụng phụ bao gồm vú to nam giới và rối loạn cương ở nam, kinh nguyệt không đều ở nữ.

• Amiloride là thuốc thay thế spironolactone có hiệu quả. Liều 10-30mg/ ngày chia nhiều lần. Có thể cần thêm các thuốc hạ áp khác để kiểm soát huyết áp. Tác dụng phụ bao gồm chóng mặt, mệt và bất lực.

• Triamterene: có thể thay thế spironolactone và amiloride: với liều 200-300mg/ngày, chia nhiều lần. Tác dụng phụ bao gồm chóng mặt và buồn nôn.

•

Không nên bổ sung kali thường xuyên cùng với các thuốc trên vì có thể gây tăng kali máu

• Các thuốc hạ áp được lựa chọn thứ hai bao gồm: thuốc ức chế kênh canxi nhóm dihydropyridine, ức chế men chuyển, thuốc đối vận thụ thể angiotensin II.

• Eplerenone là thuốc ức chế chọn lọc trên thụ thể aldosterone có thể dùng thay thế spironolactone.

• Những bệnh nhân bị GRA có thể điều trị bằng glucocorticoid với liều thấp nhất có hiệu quả nhằm tránh hội chứng Cushing do thuốc. Ngoài ra, có thể đơn trị liệu bằng thuốc đối vận mineralocorticoid với hiệu quả tương tự.

Bảng 4. Các chữ viết tắt

APA	U thượng thận tiết aldosterone (aldosterone-producing adrenal adenoma)
GRA	Cường aldosterone có thể điều trị bằng glucocorticoid (Glucocorticoid-remediable aldosteronism)
IHA	Cường aldosterone vô căn (Idiopathic hyperaldosteronism)
PAC	nồng độ aldosterone huyết tương (plasma aldosterone concentration)
PAH	Tăng sản thượng thận nguyên phát một bên (PHA: Unilateral primary adrenal hyperplasia)
PRA	Hoạt tính renin huyết tương (plasma renin activity)

Tài liệu tham khảo

1. Chakravarthy M V (2009). Conn’s Syndrome. In Katherine E. Henderson, Thomas J. Baranski, Perry E. Bickel, William E. Clutter, Janet B. McGill. The Washington Manual: Endocrinology Subspecialty Consult 2nd ed. Pp 85 – 92. Lippincott Williams & Wilkins

2. Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 2008, 93(9): 3266-3281